下面就让我们一起来回归癌症免疫疗法的原点——增强免疫疗法。
（尊重陈列平教授的意见，在本文中均以B7-H1代替PD-L1）
起初，癌症免疫疗法最主要采取的方式是增强被认为是有效并且强大的免疫应答。总体上这些增强免疫策略可以分为两类：
第一类方法
使用免疫系统的效应细胞和分子直接攻击肿瘤细胞，这称为“被动的”免疫疗法。
这类疗法包括抗体靶向治疗及其衍生疗法（例如抗体-药物偶联），还有过继免疫细胞疗法和最近火热的基因工程化T细胞（包括嵌合抗原受体CAR-T，T细胞受体[TCR]-T，等等）。
被动免疫疗法应用现代技术将免疫系统功能调节到一个很高的水平从而使得免疫系统可以更加轻松的杀死癌细胞。其中最广为人知的例子有抗Her2/neu单克隆抗体治疗乳腺癌，抗EGFR单克隆抗体治疗结肠直肠癌或头颈癌，以及抗CD20单克隆抗体治疗B淋巴瘤。
第二类方法
第二类方法通过调节内部调控和/或激活免疫机制来增强免疫系统活化，这被称为“主动的”免疫疗法。依照免疫响应的步骤，这类增强免疫策略可以：
01增强APC对抗原摄取、加工和向T细胞的递呈，比如抗原/佐剂疫苗和树突状细胞疫苗，这也可以延伸到具有促进APC活性的细胞因子或药剂，比如I型干扰素（IFN）、Toll样受体（TLR）激动剂和STING激动剂；
02
增强初始T细胞的活化和扩增：例如树突状细胞疫苗和抗细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）单克隆抗体；
03
强化免疫响应的效应阶段：例如过继细胞治疗中使用经离题刺激和扩展的肿瘤浸润T细胞回输癌症患者。
在本文中我们将集中讨论和主要分析主动免疫治疗，以及CAR-T细胞治疗。（对于抗体靶向治疗，本文不去深入讨论）
在使用增强免疫治疗的过程中，我们需要弄明白的一点是——增强免疫治疗策略的设计并不是为了纠正或克服在抗肿瘤免疫反应过程中存在的或已知的缺陷。
例如，选择白素-2（IL-2）治疗不是根据癌症患者体内IL-2和其受体的表达缺陷作出的。同样不清楚的是，CTLA-4过度表达或B7-1/B7-2表达的改变是否构成了在抗CTLA-4 mAbs治疗的患者中肿瘤诱导的免疫缺陷机制。
同样，在不知道病人的递呈/触发是否有任何缺陷的情况下，给病人使用了癌症疫苗或过继疗法——这表明，也许在某些患者中，这些增强策略确实为免疫激活过程提供了必要的补充。因此，这些患者可能从这种治疗中获益良多。
然而，在大多数情况下，这些策略可能只是将免疫系统的总体激活，它们增强了对肿瘤的免疫反应，但同时也将免疫系统推向了超生理正常水平，随之而来的风险是增加免疫相关的不良事件（irAEs）。这可以解释在增强免疫疗法中的低肿瘤反应但是存在高毒性的大体概况。
但是这些策略依旧获得了客观的肿瘤缓解，随后的FDA批准用于治疗一些肿瘤——主要是自然的免疫原性肿瘤，如黑色素瘤和RCC，如图1所示。然而，很明显，成功的治疗是一个例外（只有一小部分患者表现出客观缓解），而且通常，这些策略未能在多种肿瘤类型中显示出显著的临床获益。进一步发展增强治疗的一个主要限制是免疫相关的不良反应。事实上，在大多数情况下，由于不利的缓解/毒性比，这些疗法都没有将它们的应用扩展到传统的免疫原性肿瘤以外的肿瘤（例如IL-2和抗CTLA-4 mAb）。缓解率和毒性比例之间的问题可能会限制其临床发展。
在过去和现在的几年里，我们可以用更好的角度来审查所有可能的免疫疗法——我们选择将我们的分析集中在FDA批准的癌症免疫疗法上，这些疗法已经在至少一种肿瘤类型中表现出了显著的抗肿瘤活性。
图1. FDA批准的癌症免疫疗法及其适应症，分属免疫增强和免疫正常化的分类。
图列示所有FDA批准的癌症免疫疗法。这些癌症免疫疗法被分为两类。免疫增强类(IFNs、IL- 2、抗CTLA-4、癌症疫苗和CAR-T细胞)在左边的面板中列出，始于1984年首次批准I型IFN用于治疗毛细胞白血病。免疫正常化分类(抗-PD-1/PD-L1单克隆抗体) 在右边的面板中列出，始于2014年第一次获批的抗-PD-1单克隆抗体nivolumab。经批准的疾病适应症列在面板中间。
癌症疫苗
根据传染病疫苗接种的想法，最流行的癌症免疫疗法是通过许多不同的方法对患者进行免疫接种对抗肿瘤抗原，包括基于细胞的、基于DNA的和基于蛋白质/肽的制剂。不幸的是，在进行了数千次癌症疫苗试验并在多种肿瘤类型中进行了测试之后，只有一种癌症疫苗得到了适度的效果（sipuleucel用于前列腺癌中）。
具有讽刺意味的是，这些疫苗接种策略中有许多能够在外周循环中诱发肿瘤特异性的T细胞响应，但不能显示客观的抗肿瘤活性。
这些发现表明，肿瘤特异性T细胞启动可能并不是这些癌症患者的主要障碍，而在一些黑色素瘤患者中白癜风的出现是一种irAE的标志，也与癌症疫苗接种后的客观肿瘤应答相关。
细胞因子
增强癌症免疫疗法最具说服力的例子之一是使用IL-2。IL-2是抗原特异性T细胞和天然杀手（NK）细胞所需的生长因子。
IL-2首次发现与1976年，并在1983年分离了其cDNA克隆。随后，重组IL-2在许多小鼠肿瘤模型中显示具有抗肿瘤活性。根据动物模型数据，IL-2在癌症患者中进行了测试，并获得了FDA的批准，用于治疗肾细胞癌（1992年）和黑色素瘤（1998年），其客观缓解率为5%-15%。在大多数患者中，IL-2只在少数情况下会诱发有效的抗肿瘤免疫反应。IL-2在多个器官和组织中引起重大毒性——主要与毛细血管渗漏综合征相关。
因此，抗肿瘤效应似乎是例外，而对免疫系统的广泛刺激似乎是一种规则。随着新版本的IL- 2受体激动剂的到来，疗效和毒性预计将有所改善，这种激动剂的设计首先基于优先于Treg IL- 2受体与CD8和NK IL- 2受体结合的工程IL-2，其次基于靶向肿瘤抗原和重新聚集多数IL-2效力于肿瘤微环境的双特异性结构。
抗CTLA-4单克隆抗体
CTLA-4是一种细胞表面受体，当TCR接合之后，在T细胞中被诱导表达，作为初始和效应抗原特异性T细胞激活的调控物。
此外，CTLA-4在Treg中高度表达，已被证明对诱导Treg的发育和功能至关重要。缺乏CTLA-4的小鼠会产生早发性的T细胞活化，导致在3周龄左右发生炎症浸润和死亡，凸显了CTLA-4在控制自体反应T细胞应答中的重要性。
在临床中，抗CTLA-4 mAbs常常诱发自体免疫反应，证实了这一通路在控制自体反应T细胞方面的重要性。这些自体免疫反应是否由于常规T细胞或调节T细胞或是两种细胞中的CTLA-4都丧失功能，仍在争论中。
最近的一项研究在人源化CTLA-4小鼠模型中使用临床级抗CTLA-4单克隆抗体(ipilimumab)阻断B7 / CTLA-4相互作用使人对其产生怀疑，而近年来的众多研究表明抗CTLA-4单克隆抗体的主要效应可能是由Treg的清除介导的。因此，这些结果要求重新评估抗CTLA-4疗法的“免疫检查点阻断”概念。
另一方面，虽然一小部分黑素瘤患者形成了客观肿瘤缓解（15%-20%），但严重的毒性（3-5级）更常见（30%），这表明这种药物更有效地激活了自体反应而不是肿瘤特异性T细胞。
从作用机制来判断，CTLA-4阻断策略可能是另一种类型的增强癌症免疫疗法，因为没有证据表明这个通路诱导肿瘤免疫逃逸机制，而且，我们没有证据表明抗CTLA-4单克隆抗体相对于自体反应T细胞优先激活患者的肿瘤特异性T细胞。
与此相反，临床数据表明，当与非特异性T细胞生长因子IL-2一起使用时，与客观肿瘤缓解（ORR）相比，irAE更常见（表1）。这种不佳的缓解/毒性比率很可能是为什么ipilimumab被批准用于治疗转移性黑色素瘤，但在其他肿瘤类型中作为单一药物治疗没有显示出临床疗效的原因。
嵌合抗原受体
CAR-T细胞是基因工程T细胞，具有抗原结合域（通常是单链可变片段[scFv]）和额外的来自受体的细胞内共刺激域，如CD28和/或CD137。
这些工程T细胞的优势在于，CAR-T对抗原的识别不受主要组织相容性复合体（MHC）表达的限制。这种设计是使用工程效应免疫细胞更有效地攻击肿瘤细胞的最典型的例子之一，而大量的注入这些细胞是增强策略的一个范例。
它的一个主要缺点是它需要肿瘤细胞表达胞外靶点，这限制了CAR-T细胞的特异性和广泛应用，也是目前CAR-T细胞治疗领域亟需攻克的一个难点。自从杂交瘤技术的发明以来，大量的mAb被用来对抗肿瘤细胞，希望能发现“神奇的子弹”可以直击癌细胞，但是直到目前来说，极少有肿瘤特异性的细胞表面抗原。
CAR-T细胞在识别和摧毁靶细胞方面非常有效。
在这方面，当靶抗原为肿瘤和非肿瘤组织共有时，这种类型的细胞治疗同样有效地清除肿瘤和正常细胞。例如，靶向CD19蛋白质的CAR-T细胞在识别和摧毁B细胞淋巴瘤和白血病细胞方面非常有效，但同时也清除了患者体内所有正常的CD19+B细胞。虽然这种脱靶效应是可以接受的，因为B细胞的耗竭可以通过给予多克隆人类免疫球蛋白G（IgGs）来代替，但当靶抗原在正常的上皮细胞中表达时，其后果可能会更剧烈。
除了这种脱靶毒性外，与CAR-T细胞相关的最重要的irAE是急性细胞因子释放综合征（CRS），这是由于在经抗原识别后CAR-T细胞产生超生理水平的细胞因子导致的结果。所有这些都是将这些疗法扩展到实体肿瘤的重要限制，正如在HER2特异性CAR-T细胞的初步结果中所显示的那样。
在使用癌症的增强免疫疗法的过程中，不可避免的一点就是——我们将免疫系统整体的激活之后，往往会提高irAE（除了血液恶性肿瘤的CAR-T治疗）的发生率。并且，这些药物很难拥有更广泛的适应症，即同一种疗法可以在多种癌症中使用。
上图左边的这个代表的增强免疫疗法往往只在单一的癌症中使用
因此，整体激活的免疫疗法往往并不能够使得患者获得最佳的收益，在肿瘤局部形成强有力的免疫效应才可以更好地治疗癌症，而这个，就被陈列平教授总结为癌症治疗的免疫正常化疗法。
欢迎阅读下一篇文章——癌症免疫正常化时代的到来。
本文由上海细胞治疗集团研究院刘韬翻译，汪鹏整理，文章最终解释权和图片所有权归原作者所有。
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