桓玄后知佺期谋己，甚怒，阴有取佺期之志，于是屯兵夏口（今武汉），引始安太守卞范之为长史以为谋主。是时，诏书独不赦庾楷，桓玄乃私任庾楷为武昌太守。恰逢戴耆之送王恭庶子至，桓玄见而怜之，尽心抚养，并为王恭搭棚祭拜。王恭庶子王昙亨，义熙中为给事中之职。 初，郗恢奉朝廷号令抗拒桓玄等大军，桓玄还未得到朝廷江州刺史之任，欲夺郗恢雍州之位，而以郗恢移镇广州。郗恢闻之，大为恐惧，询于众将，众将皆道：“若杨佺期来，谁不戮力一战，若桓玄来，恐难与之为敌。”
众人如此恐惧桓玄，这是因为隆安元年，王恭讨王国宝之时，桓玄、殷仲堪均起兵响应，郗恢应朝廷号令分兵阻截桓玄。郗恢属下襄阳太守夏侯宗之、府司马郭毗都以为桓玄势大，不可力敌，当观望形势，再做定夺，郗恢一怒之下，将二人以叛逆罪诛杀。夏侯宗之此前曾据守洛阳，与后秦大将杨佛嵩（曾率兵援魏，参与参合陂之战）数战，力保洛阳不失。夏侯宗之所惧之人，众人如何不惧。
既而朝命下，以杨佺期代己之位。郗恢觉佺期易与之，不受诏，命部将闾丘羡聚兵阻挡。
杨佺期闻之，声言桓玄率军入沔（汉水），以佺期为前锋，并大张桓玄中军旗帜。郗恢众军信之，不经一战，望风披靡，郗恢请降。杨佺期率军进入襄阳，斩闾丘羡，将郗恢逐出城外。郗恢无奈，只得还都，行至杨口，殷仲堪阴使人杀之，及其四子，托言群蛮所杀。丧报至京师，朝廷追赠其为镇军将军。因殷仲堪两次举兵，郗恢皆助朝廷拒之。
殷仲堪恐桓玄跋扈，自己势孤，力不能制，乃与杨佺期结为婚姻之好，相互为援。杨佺期屡欲进攻桓玄，殷仲堪欲成鼎足之势，不愿一家独大，每抑止之。
桓玄恐终为殷、杨所灭，乃上奏朝廷，求增其所统之地。司马元显亦欲三人交相攻伐，使之离心离德，于是加桓玄都督荆州四郡军事之职，又以桓玄兄桓伟代杨佺期兄杨广为南蛮校尉，统领荆州地方军兵，主护南蛮事务。
杨佺期闻诏下，又惊又气。杨广欲拒桓伟赴任，殷仲堪不许，另任杨广为宜都、建平二郡太守。杨佺期弟杨孜敬先为江夏相，桓玄突然出兵袭击他，将其所部吞并，并将杨孜敬掳到军营，任为咨议参军，实为人质。 杨佺期对桓玄所作所为，气得暴跳如雷，遥指夏口骂道：“灵宝，欺我太甚。我岂能与你善罢甘休。”遂树旗招兵，佯称援洛，其时洛阳正受后秦大军围攻，河南太守辛恭靖正率军固守，数次遣使求救，杨佺期为雍州刺史，洛阳正属其辖，然佺期惧桓玄从背后偷袭，无力往救。
杨佺期欲与殷仲堪联手共袭桓玄，以永除后患。殷仲堪虽外结佺期而内疑其心，数次苦劝，然佺期杀桓玄之心，犹猛虎不能禁。此次殷仲堪闻杨佺期发兵南下，立遣其从弟殷遹率兵屯于北境，以遏佺期。杨佺期既不能独举，又不测仲堪本意，进退无据，大骂道：“竖子不足与谋，我辈必死于灵宝之手。”无奈回兵襄阳。
仲堪多疑少决，其属咨议参军罗企生对其弟遵生叹道：“殷侯仁而无断，必及于难。我蒙其知遇，义不可去，必将死之。”
罗遵生慨叹道：“我兄何其愚也。从难之时，当与弟一会，以尽兄弟之情。”
罗企生应之。 是岁，荆州大水，平地三丈，殷仲堪竭仓廪以赈饥民。桓玄欲乘其虚而伐之，乃发兵西上，亦声言救洛，与殷仲堪写信道：“佺期受国重任，而不救洛阳，置祖宗陵庙于不顾，人神共愤。我今入襄阳讨平佺期，现已顿兵江口。若君无二心，可收杨广杀之；如其不然，便以君与佺期同为叛逆，我当率兵直入江陵，铲除奸佞，北上援洛。”
殷仲堪欲与佺期，桓玄成鼎足之势，不欲一家独大，既得桓玄来书，知不能禁，于是回信道：”君若讨雍州，可自汉水逆流而上，然不得有一人入江也。“于此同时，陈兵江口，桓玄见无机可乘，乃收兵不前。
桓玄闻郢州巴陵（湖南岳阳）郡有积谷，便密遣兵袭取之。梁州刺史郭铨调任其地，路经夏口，桓玄诈称朝廷命郭铨为己前锋，乃授以原杨孜敬所领江夏之众，自己督率诸军并进，并密报其兄桓伟率南蛮校尉所领之兵为内应，期一举攻下江陵。郭铨曾为桓冲旧属，此时也乐得为桓玄前驱。
桓伟乃平厚笃实之人，接桓玄密信，要己为内应，做杀人叛逆之事，甚是遑恐，不知如何是好，自持书信过府，把示仲堪道：“我弟胆大妄为，行事乖张，君且赦之。”
殷仲堪看过信后，大吃一惊，然不动声色，满脸堆笑道：“我与南郡公有些许误会，幼道（桓伟字）当为我排解之。然则南郡公兴兵西犯，朝廷视为叛逆，当为灭族之罪，幼道应与乃弟深切剖析。”遂软禁桓伟，令其与桓玄写信退兵，辞甚凄苦，言不从当斩。桓玄览信后对郭铨笑道：“雕虫小技，仲堪为人无决，常怀成败之计，患得患失，为其儿子作虑，不会将事做绝，我兄必无忧也。”遂不顾桓伟性命，继续率军西进。 殷仲堪闻报，无奈命其弟殷遹率水军七千南下至西江口（湖北监利县）堵截桓玄大军，桓玄令郭铨、苻宏（前秦天王苻坚子，避难逃至江州，现为桓玄效力）率军迎击。郭铨、苻宏皆是百战之将，殷遹与其兄一样，为一介文士，素不知兵，刚一接战，便大败而走。
桓玄又令巴陵之谷运送至军，兵精粮足，士气大振。殷仲堪又遣杨广及其侄殷道护等率兵来攻，皆为桓玄所败。江陵震骇，城中乏食，以胡麻为粮，以饷军士。桓玄率军乘胜而至零口，离江陵仅二十里之遥，眼看城破，殷仲堪急遣使召杨佺期以自救。
杨佺期对来使道：“江陵无食，何以待敌！可令殷侯来此，共守襄阳，方为上策。”然殷仲堪志在全军保境，不欲弃州逃走，忧佺期不赴，先前密嘱使者不可吐实。故使者佯道：“比来收集余粮，已稍有储备，都督早来则有，晚则无。”杨佺期信之，自率步骑八千，精甲耀日，赶至江陵，殷仲堪实在无粮，唯以胡麻饭饷其军。杨佺期见之大怒道：“死到临头，尚有二心，焉能不败！待我先灭灵宝，再取荆州。”遂不入城拜见殷仲堪，与其兄杨广率军共击桓玄。
桓玄见杨佺期来势汹汹，与众将商议道：“江陵无粮，佺期此来势不能久，我当避之，日久其军必败。”乃引军渡江屯驻马头（湖北公安县）。次日，杨佺期与殷道护（殷仲堪侄子）合兵一处，率精锐万人乘舰出战，桓玄率军抵挡，双方相持不下。
杨佺期遥见南岸十余艘船上彩旗招展，周围不断有小船往来穿梭，应为桓玄指挥座船，于是率其麾下数十舰，横渡大江，径直冲了过去。箭如飞蝗，桓玄船上士兵纷纷中箭倒下，旁边有几艘护卫船只，被火箭射中，噼噼啪啪燃烧起来，桓玄仰天长叹道：“我今日死之。”
正在生死关头，在杨佺期船身后，一阵战鼓声响，三艘大船乘风顺流而下，来至近前，当中一船，升起帅字大旗，对着杨佺期船嗖嗖射箭，登时射倒不少军士。
杨佺期大怒，高叫道：“灵宝在此，与我擒住此贼者，赏万金。”众船立刻调转船头杀奔那三船。那船上其实是郭铨，见桓玄危急，情急之下佯装帅船，郭铨见敌军人众，不敢恋战，急忙命人驾船转舵东逃，然此时是逆风逆流，郭铨船大，行不十里，被佺期船队追上，佺期兵士跳上郭铨船，双方兵士拼命厮杀，郭铨也提刀上阵，杀得满身是血，几被俘虏。忽听身后战鼓声震天地，桓玄率大队船只赶来。
杨佺期人马自襄阳南下，本已疲敝，至江陵后，又不得饱饭，来回奔波厮杀，早已筋疲力尽，全仗一口愤恨之气坚持，然见桓玄船多兵广，料难取胜，终于泄气，立刻不成阵型，四散奔逃，终于全军崩溃，大败亏输。
杨佺期驾船靠岸，与亲信数十人逃奔襄阳。桓玄命精骑追之，佺期与兄杨广俱死之，传首京都，悬于朱雀门。弟杨思平，从弟杨尚保、杨孜敬，俱逃于南蛮之地。后刘裕起义，始归晋国，历位州郡。
殷仲堪闻杨佺期大败，惊慌失措，率左右亲信逃出荆州，出奔酂城（湖北老河口市）。
殷仲堪逃亡之际，荆州文武无人跟随，惟罗企生从之。路经家门，罗企生呼唤其弟罗遵生出来相见，道：“我今随殷侯去也，你操持家务，日后有缘再见。”
罗遵生含泪道：“天涯路远，就此分离，何不握手一别！”罗企生勒马俯身，伸手与遵生握别，不料遵生手一发力，竟将企生拉下马来，哭道；“家有老母，奈何舎之？”企生流泪挣扎道：“今日之事，我必死之，你等奉养，不失子道。一门之中，有忠与孝，亦复何恨！”遵生不听，抱之愈紧。
殷仲堪本立马路旁待之，见罗企生无法挣脱，事情紧急，遂策马而去。及至酂城，闻佺期死讯，惊慌失措，与殷道护商议行止，道护言道：“不若东归京师，向朝廷诉桓玄强夺荆、雍，擅杀大臣之罪。”
殷仲堪苦笑一声道：“我曾两次举兵向朝，不听诏令，若是归京，有死无生。”
殷道护沉思半晌道：“素闻秦王雅好文学，礼贤下士，不若投之。”
殷仲堪叹了口气道：“目下也只好如此了。”
于是率左右亲信数百人向长安奔来，行至冠军城（河南邓州），人困马乏，不得以就地休息，忽然路旁树林中一阵金鼓声响，杀出一队人马，为首之人正是桓氏旧将，曾斩杀苻丕的扬威将军冯该，殷仲堪无力抵挡，便拱手道：“荆州已让与南郡公，将军何必咄咄逼人？”
冯该笑道：“盲人骑瞎马，夜半临深池，正道殷侯今日情状。在下奉命行事，不得不为。望乞恕罪。”说罢，令人将殷仲堪一行人捆绑起来，向荆州行去，并飞马报之桓玄，请示如何处置殷仲堪等人。
此刻桓玄已入江陵，正与荆州名士坐谈论语，正讲到“富与贵，是人之所欲，不以其道得之，不处也。”闻报，桓玄意色甚恶，觉预兆不善，然不久便仰天大笑，自言自语道：“自古成大事者，莫不逆取顺守，似殷仲堪这般竖儒，安知其道也。”在坐士人，闻言无不变色。桓玄不顾众人，提笔在来书上刷刷几笔批注道：“朝闻道，夕死可矣”几个字，令来使拿回复命。
冯该押解殷仲堪一行人正行至江陵以北的柞溪，接书后，时正日暮，冯该对殷仲堪喝道：“此地正好，时辰已至，恭请殷侯上路。”说罢，命人送上毒酒，殷仲堪无奈，仰药自尽。其侄殷道护也同日被杀。
桓玄自入江陵后，荆州士人无不前往拜见，以求富贵。独罗企生不往，而料理殷仲堪家中后事，帮助殷仲堪子殷简之将其父尸身装殓，运往建康安葬。其弟罗遵生劝道：“殷侯已去，兄已尽忠，闻南郡公为人阴毒刻薄，知兄如此行事，必然忌恨，祸必至矣！”罗企生正色道：“殷侯遇我以国土，为弟所制，不得随之共灭丑逆，复何面目向桓玄求生乎！”
桓玄闻之，果然大怒道：“士人皆畏我，独企生轻我乎？”然素来与罗企生交情深厚，不忍杀之，先遣人对企生道：“南郡公已得荆州，士民皆拜服之，独君不来，岂轻慢南郡也？若君前来谢罪，当饶君一命。”企生哼了一声道：“我为殷荆州佐吏，荆州败亡，我不能救，有何面目生于世间，何苦去向桓玄谢罪。”
桓玄闻报，不得以将罗企生下狱，复遣人问企生有何话讲。企生道；“文帝（司马昭）杀嵇康，嵇绍（嵇康子）为晋忠臣。请南郡公饶弟遵生一命，以养老母！”。桓玄感叹良久，于是成全他忠义，杀企生而赦其弟。
桓玄讨平荆、雍二州，于是上表求领江、荆二州刺史。司马元显与道子商量道：”桓氏世镇荆州，树大根深，刺史一职，恐难不与。另遣他人，亦如仲堪。江州地处上游，屏蔽江右，当选心腹。我以为桓修可任此职，此人虽属桓氏，然心向朝廷，一可保障京师，二可钳制桓玄，三不令桓玄多疑。“道子点头道：”就依世子所言。“
于是朝廷诏下以桓玄都督荆、司、雍、秦、梁、益、宁七州军事、任后将军、荆州刺史、假节，以桓修为江州刺史。桓玄接诏后与卞范之谋划：”卿以为如何上表？“
卞范之道：“恕不奉诏。江州地处荆州、京师之中，甚为要紧。中护军（桓修职务）虽属桓氏，与朝廷更为亲近。况公已领江州，何必让出，前功尽弃。”桓玄哈哈大笑道：“敬祖（卞范之字）所言，正合我意。”遂上疏力争江州，时孙恩乱起，朝廷自顾不暇，难违其意，许之。于是进桓玄都督八州及扬、豫八郡军事，复领江州刺史。桓玄又自派其兄桓伟为冠军将军、雍州刺史。朝廷不能制。于是桓玄广布腹心，招贤纳士，兵马日盛。
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