概述

亨廷顿舞蹈症（HD）、阿尔兹海默氏病这些神经退行性疾病往往发生在成年后。除了一些环境因素，已发现的遗传因素也可能导致这些疾病的发生，但是，这些遗传因素是否导致了一些早期症状呢？来自法国的Sandrine Humbert团队近日在亨廷顿舞蹈症病人和动物模型中研究了这个问题。
首先，作者观察了带有HD蛋白变异的病人，染色表明亨廷顿蛋白出现了错误定位，变异的亨廷顿蛋白集中在了突触顶端（apical endfeet）

亨廷顿蛋白错误定位

在生理状况下，亨廷顿蛋白主要负责囊泡运输，而在apical endfeet区域则有大量细胞连接复合物，作者猜测变异HD是否也影响了这些蛋白。染色结果表明这些蛋白的分布与正常情况出现了差异。并且除一种蛋白外，其余实验蛋白都在apical endfeet区出现了富集。这说明变异的HD确实通过囊泡运输过程影响了细胞连接复合物的运输过程。作者进一步用电转在正常胚胎中转入含有变异亨廷顿蛋白的质粒，也出现了类似的结果，进一步的，蛋白的表达量，以及其与亨廷顿蛋白的亲和性都出现了改变。

细胞连接复合物分布改变

电转实验结果
在神经发生中，胞间连接复合物能够影响细胞核朝基底侧迁移，而这种迁移往往发生在G1期和G2期。作者为了探究了亨廷顿蛋白变异是否会进一步影响这一过程，用不同细胞分裂时期的染料进行染色，结果表明，HD变异导致迁移速度变慢。这意味着，G1和G2期的延长，以及G1/S期过渡时间的缩短。进一步，作者用有丝分裂的marker进行标记，表明HD变异后细胞有丝分裂减缓。

HD变异影响细胞周期

HD变异影响有丝分裂

最后，作者探究了HD变异对原纤毛的影响，HD变异增大了原纤毛的数量和密度，而关于原纤毛的导向性，作者采用了不同的marker进行共定位。结果表明原纤毛在基地外侧的定位显著增高，而这一定位会导致神经发生方向的改变，而用不同转录因子的染色结果验也表明HD变异改变了神经发生的方向。

HD变异影响神经发生

讨论

HD大概是一个遗传因素比较显著的神经退行性疾病了，这也是作者用这一模型进行研究的原因，而对于AD这些疾病，遗传因素导致的早期神经变化可能更加细微。在这一项研究中，HD变异导致了显著的发育改变，但这些改变是如何蛰伏待机，等到中年后才表现出其他神经症状还需要进一步研究。无论如何，这一项研究是一个突破，说明了神经退行性疾病即使在早期也是有迹可循的，这对早治疗的策略无疑是一个强心剂。