文献标题：The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease
杂志：nature
概述
传统的Aβ cascade 描述了一个Aβ创造的炎性环境，刺激相关的固有免疫进程。但来自纪念-斯隆癌症研究中心的李月明教授课题组则报道了一个全新的机制，即固有免疫过程能够调节γ分泌酶的活性，进而调节Aβ的水平及AD的病理过程。
首先作者将γ-分泌酶调控蛋白（GSM）与细胞膜进行免疫沉淀，经过MS与WB实验鉴定出固有免疫相关蛋白IFITM3能够像先前研究鉴定的PS1-NTF复合体一样，与GSM结合。而PLA实验也验证了IFITM3是γ-分泌酶的一部分。此外，不同的γ-分泌酶抑制剂（GSI）处理发现IFITM3的结合模式与PS1-NFT不同。
IFITM3是γ-分泌酶复合体的一部分
为了探究γ-分泌酶是否受IFITM3调控，研究人员进行了敲除实验，用分泌Aβ水平的变化表征γ-分泌酶的活性。siRNA沉默或IFITM3敲除显著减少了Aβ的水平，而过表达挽救了这一现象。值得注意的是，IFITM3敲除前后，用Aβ40和Aβ42处理的γ-分泌酶半抑制浓度的变化模式不同，指示IFITM3调节的γ-分泌酶活性具有一定的选择性。
IFITM3调节γ-分泌酶活性
这一机制是否在AD等病理过程中发挥作用呢？研究人员建立了衰老和AD的模型，发现在衰老及AD进程中，IFITM3的表达都出现上升，进一步的敲除实验论证了IFITM3能够在衰老及AD中调节γ-分泌酶的活性。
在人群中，这一机制同样能发挥作用，在一个AD患者的队列中，部分患者的IFITM3出现显著升高，而这部分患者的Aβ水平也较高；相反，在IFITM3表达较低的患者中，其Aβ水平也相对较低。提示了在患者中，IFITM3与Aβ水平正相关
IFITM3激活γ-分泌酶活性广泛存在于衰老和AD进程中
IFNγ能够促进IFITM3的产生，因此，研究人员用IFNγ直接处理细胞，同样使得γ-分泌酶的活性出现了增强。星形胶质细胞作为主要的Aβ来源，研究人员也发现其IFITM3水平出现了升高。这些结果表明了IFITM3的调控通路广泛存在于神经系统中。
神经系统中广泛存在的IFITM3调控γ-分泌酶的机制
最后，研究人员进行了初步的机制探究，发现IFITM3与γ分泌酶的结合位点位于γ-分泌酶的活性中心附近，且一个IFITM3-PS1-NTF复合体的结构也被初步推测出来，这位进一步的机理研究提供了参考。
IFITM3调节机制研究
讨论
这篇文章报道了一个全新的机制，这一机制是否能够和传统Aβ cascade相关部分的内容形成一个反馈调节机制是一个非常有意思的问题，此外，这项研究进一步论证了固有免疫在AD中的重要作用，也揭示了一个新的潜在治疗靶点。后续的研究可以从结构生物学上进一步阐释其机制，更多的固有免疫过程调控Aβ的通路也可以被进一步探索。
网友评论