免疫代谢

Immunometabolism in the Single-Cell Era

关键的免疫代谢概念

1. 糖酵解解析多种免疫效应功能

免疫活化是糖酵解通量增加的耗能过程，此过程中机体利用葡萄糖转运体摄取葡萄糖(如GLUT1)后转化为丙酮酸，将NAD+还原为NADH并生成ATP。糖酵解酶如己糖激酶1和2 (HK1和HK2)、甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)、烯醇化酶和丙酮酸激酶同工酶M2 (PKM2)均可抑制细胞免疫功能。在无氧状态下，细胞通过乳酸脱氢酶(LDH)将丙酮酸还原为乳酸以维持糖酵解通量。Seahorse 分析中，质子和糖酵解衍生的乳酸可通过单羧酸转运体MCT1从细胞中输出时，这种发酵反应称为ECAR。糖酵解在炎症免疫效应细胞中最为活跃，对多种免疫细胞的活化模式至关重要且糖酵解率在B淋巴细胞和T淋巴细胞之间表现不同。

2. 磷酸戊糖途径在炎性髓细胞中尤为重要

磷酸戊糖途径（PPP）是机体利用葡萄糖直接氧化脱氢脱羧生成NADPH及中间产物为其他物质合成提供原料的过程，G6P脱氢酶为该途径限速酶，生成的NADPH在免疫细胞中有多种生物学效应。中性粒细胞和炎症巨噬细胞可利用PPP及NADPH产生活性氧(ROS)发挥抗感染作用。NADPH还可作为抗氧化剂防止组织细胞的过度损伤。

3. TCA循环和ETC为代谢的核心枢纽

TCA循环和线粒体电子传递链(ETC)生成的能量对机体代谢至关重要。与糖酵解相比，OXPHOS生成能量更有效且与体内免疫细胞的寿命有关。在巨噬细胞促炎活化过程中，TCA循环通过下调IDH和SDH活性而被重构，后者通过活化髓细胞中ACOD1/IRG1产生特异性免疫调节代谢物衣康酸直接抑制而实现。

4. 脂肪酸代谢支持免疫细胞的表型和功能

脂肪酸氧化(FAO)是肉碱棕榈酰转移酶1和2 (CPT1和CPT2)将长链脂肪酸转运到线粒体基质后经羟酰基辅酶a氧化为乙酰辅酶a、NADH和FADH2并生成能量的过程。高浓度的CPT1抑制剂依托莫西实验表明FAO在IL-4诱导的巨噬细胞、记忆性T细胞和调节性T细胞（Tregs）中尤为重要。然而，最近对CPT1和CPT2应用细胞特异性基因敲除的文献报道表明，FAO在此过程中很少。

与FAO相反，FAS是乙酰辅酶a羧化酶(ACC)将乙酰辅酶a羧化为丙二酰辅酶a，后脂肪酸合酶(FASN)将丙二酰辅酶a延长为脂质的合成过程。FAS支持效应T细胞增殖，是配置巨噬细胞炎症信号的质膜的关键，也是促进活化的DCs分泌细胞因子的关键。

5. 不同免疫细胞间氨基酸代谢率存在差异

T细胞免疫活化与氨基酸代谢需求增加相关，如Ⅰ型氨基酸转运蛋白1 (LAT1、CD98和SLC7A5)及TCR对信号转导的丝氨酸途径尤为重要。氨基酸在调节免疫反应的特定方向也发挥一定作用，如Th1和Th17细胞通过转运蛋白ASCT2可增加谷氨酰胺用量应对抗原刺激，抗炎Treg则不受谷氨酰胺供应改变的影响。谷氨酰胺酶(GLS)将谷氨酰胺转化为谷氨酸为TCA循环提供燃料，该途径可促进Th17分化，同时降低Th1和细胞毒性T淋巴细胞的分化程度。

氨基酸在炎性巨噬细胞中也有重要的调节功能。谷氨酰胺代谢与抗炎极化有关，丝氨酸代谢与IL-1b的产生有关。此外，氨基酸可促使巨噬细胞产生效应分子。LPS(+IFNγ)诱导的巨噬细胞主要通过诱导NO合成酶(iNOS)将精氨酸转化为一氧化氮(NO)，IL-4诱导的巨噬细胞则主要将精氨酸代谢为鸟氨酸和多胺。