本文选自Cell Metabolism，https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.011，喜欢的朋友可以自行下载阅读。
从这图中就看出这篇文章大气，用了恒河猴，要进行人体前实验吗？
摘要：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)正成为肝细胞癌(HCC)的主要病因之一。索拉非尼是治疗晚期肝癌的唯一一线药物，尽管它有严重的不良反应。在这里，我们报告说，索拉非尼治疗相当于肝癌临床剂量的十分之一，有效地阻止了小鼠和猴子NASH的进展，没有观察到任何明显的不良事件。从机制上讲，索拉非尼在NASH中的益处不依赖于其在HCC中的典型激酶靶点，但涉及诱导轻度线粒体解偶联和随后激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)。
索拉菲尼是一种化疗药物，在我印象中属于小分子抑制剂，以前文献中也看到过索拉菲尼抑制肝纤维化的作用，没想到还能用来逆转NASH，但是，文中既然说明索拉菲尼的副作用很大，那么在治疗NASH中会不会也存在严重副作用？这个值得深入探讨一下。
作者首先作了表型验证，诱导HCC及高质饮食诱导NASH同时加入索拉菲尼，看看肿瘤及肝脂肪变性情况。在A图作者也作了索拉菲尼副作用的一些实验。发现应用索拉菲尼后，肝脂肪变减轻，HCC缩小，并且是一种以剂量依赖的方式发生的，同时肝kuffer 和HSC活化均受到了抑制。
作者看了肝酶学变化，发现索拉菲尼治疗后可以减轻NASH的肝酶学改变，在数据库进行分析发现，索拉菲尼处理主要是因其代谢的改变，并且在试验中发现应用小剂量索拉菲尼后对实验动物产生的不良反应也是轻微的，仅仅是出现了皮毛修复轻度受损和腹泻表现。这里可以看出应用15mg/kg会有明显效果，并且副作用最小，以后的实验，作者以此剂量进行。
因为NASH主要表现就是验证和纤维化、肝脂肪变性，作者进一步看看不同处理组的情况。对比NC两组发现用药没有影响什么，但是在高脂诱导的NASH组发现了在体重，肝重量及肝酶学的改变。同时，索拉菲尼可以减轻肝脂肪变性和KUFFER，HSC活化，作者在不同处理组的肝脏进行测序，然后是比较，发现在在索拉菲尼处理组，炎症、纤维化和脂代谢相关基因明显下调。猜测：这里作者是通过文献总结了一些和这些过程明显相关的基因，然后在和自己的测序结果进行对比得到的图J。
剩下的就是机制了，体内验证，然后，在看看对NASH的预防什么的，最后，在治疗的应用。
已知索拉非尼通过分别靶向Raf激酶和受体酪氨酸激酶(RTK；例如血管内皮生长因子受体[VEGFR]1-3和血小板衍生生长因子受体b[PDGFRb])来抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，作者发现索拉菲尼是以一种独立于BRAF、CRAF的方式介导了对NASH的抵抗作用包括TG、TC、IL-6/8的生成。为什么没有抑制A-raf？还有为什么直接敲除，而不是应用raf的抑制剂？为什么作者会直接选择做肝细胞？
作者用索拉菲尼处理LO-2 PA细胞，然后进行无标签磷酸化蛋白质组学分析，发现AMPK通路明显升高，然后进行WB分析可以看出AMPK通路的变化是在细胞和组织水平一致的。作者在STRING上检索了AMPK通路相关的功能发现和代谢、炎症、纤维化相关。
紧接着就是喜闻乐见的验证AMPK通路的环节了，然后将 AMPK敲除，因为AMPK有α1/2两个，所以进行了double kill，又进行了上述的验证，发现你赚了NASH形成过程中索拉菲尼的抑制作用。
作者证明了索拉菲尼抑制NASH的形成是通过AMPK通路，那么AMPK通路是不是索拉菲尼发挥作用必须的呢？作者进一步进行了验证，通过诱导NASH给予AMPK抑制剂的情况下看看索拉菲尼的效应。做的还是上面说的那些东西，结果和预期一致。
索拉菲尼在NASH行程中激活了AMPK通路，这个AMPK通路通过什么效应发挥了抑制NASH的功能呢？通过APMK上游调控信号分子如LKB1、TAK1等负调控因子在索拉菲尼处理后并未收到影响，所以得出索拉菲尼是直接作用于AMPK上的，作者发现AMP/ATP的比率会下降，显然ATP生成收到抑制，呼吸相关的线粒体功能会不会也受到影响呢，作者对呼吸链上的复合物进行OCR检测，发现并没有影响到氧化呼吸作用，但是线粒体解欧联发生改变，所以，AMPK激活影响了线粒体解偶联（这一步是产生ATP的关键）。对线粒体氧化呼吸链没有一点了解还真是不清楚作者说的什么玩意儿。
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然后作者发现索拉菲尼处理后，线粒体膜电位降低（这个也是凋亡的表现），并且促进了自噬，并且索拉菲尼在高脂喂养的小鼠中会提高能量消耗。
本文最亮的亮点来了，上图镇楼。
作者用恒河猴进行了一波验证，验证的都是上面在老鼠身上做的东西，结果都是一致的。没什么好说的。
高分文章，确实不一般，受教了，只不过在线粒体这块的机制做的有些粗糙，只说了线粒体解欧联，那么会导致细胞什么结局呢？作者没有说，索拉菲尼药物我可看过一些相关的报道，这种药物可以促进线粒体自噬，提高细胞的活性氧含量并且可以促进ROS，导致细胞死亡，会不会也参与到索拉菲尼抑制NASH的作用中了呢？并没有进行HSC相关的研究，并且作者关注的点在肝实质细胞，对间质细胞的关注也只是一笔带过，并没有细致阐明，以往的研究主要集中在肝间质细胞在NASH形成中的变化，可能作者发现了实质细胞在NASH形成过程中也是发挥很大作用的，欢迎批评、指正。
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