黏膜相关恒定T（MAIT）是人类肝脏中丰富的先天T细胞亚型。MAIT细胞在调节免疫和炎症中起着至关重要的作用，但它们在肝癌中的作用尚不清楚。

美国国立卫生研究院、国家癌症研究所癌症研究中心Tim F. Greten教授及其团队通过多组学技术（scRNA-seq、CODEX、FACS）联用，分析了HCC中MAIT细胞的异质性和功能障碍，以及它们浸润肝肿瘤的能力缺陷。邻近肝脏的共定位以及占据空位的CSF1R+PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)与MAIT细胞的相互作用被认为是MAIT细胞功能障碍的关键调节因素。在体外共培养研究中，使用患者样本和小鼠模型对这种细胞-细胞相互作用的扰动重新激活了MAIT细胞的细胞毒性。这些研究表明，aPD-1/aPD-L1治疗针对HCC患者的MAIT细胞。

CODEX实验流程&37 markers panel 

CODEX描绘HCC的单细胞空间图谱

研究人员通过CODEX分析约460万个单细胞的空间蛋白表达，可以清晰地查看HCC患者从肿瘤中心到癌旁的肝窦结构①、门脉三组②、三级淋巴结构③和瘤内新生血管区④的结构细节，并可以实现不同区域中MAIT细胞分布情况及其与其他细胞相互作用情况的分析。

空间表型分析

对样本中得到的156万个CD45+免疫细胞进行细胞聚类分析，得到21个免疫细胞亚群（3个B细胞亚群、2个NK细胞亚群、9个T细胞亚群、5个髓系细胞亚群和2个其他细胞亚群）。通过空间表型分析，发现MAIT细胞则呈现出在肿瘤边缘发生显著变化的特点，提示HCC对MAIT细胞功能和活性的调控很可能发生在肿瘤边缘区域。

邻域分析

为了确定肝癌中MAIT细胞生态位的特征细胞状态组成，S3-CIMA分析不同组织类别(整个组织、邻近肝脏组织、边缘和肿瘤核心)中MAIT细胞的空间近邻。与背景和来自肿瘤核心的细胞相比，来自相邻肝脏和边缘的相邻细胞的选择频率明显更高。这些发现表明MAIT细胞特异性细胞相互作用已经发生在肿瘤外。当计算相邻肝脏时，只有少数亚群在相邻肝脏的MAIT细胞邻域内显示富集。在所有患者样本中都发现了这些MAIT细胞PD-1-TAM PD-L1相互作用。除了在MAIT细胞附近富集外，PD-L1+TAMs是邻近肝脏组织中PD-L1表达最高的细胞之一。

总结

CODEX揭示了在肿瘤外启动的MAIT细胞表型状态之间的协调转变。根据CD163+TAMs的共定位和功能状态(PD-L1表达)，可以描述MAIT细胞的动态表型。结果发现HCC中的MAIT细胞显示肿瘤浸润受损，功能障碍和细胞毒性丧失。TAM通过肿瘤-肝脏界面的相互作用影响MAIT细胞功能，表明 aPD-1/aPD-L1 疗法能靶向HCC患者的 MAIT 细胞。

【参考文献】Ruf B, Bruhns M, Babaei S, et al. Tumor-associated macrophages trigger MAIT cell dysfunction at the HCC invasive margin. Cell. 2023 Aug 17.

如需原文可咨询客服。